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永昌元年（322年）正月，王敦举兵向建康进发，以诛刘隗为名并向朝廷上奏刘隗的罪状。王敦的死党沈充也在吴兴举兵响应王敦。
沈充（？－324年），字士居，吴兴人。《晋书?列传第六十八》说他：“少习兵书，颇以雄豪闻于乡里”。深得王敦器重，推荐他担任了参军，后来担任宣城内史。
王敦对朝廷不满，多次扬言要造反。沈充也多次提出过反对意见，但王敦反意已决，不听劝谏。
永昌元年（322年），王敦上表讨伐刘隗，沈充积极招募兵士响应，王敦任命他为都督，统率东吴军事。
沈充向王敦推荐同郡钱凤。王敦任命钱凤为铠曹参军，这二人都支持王敦反叛。
王敦大军开到芜湖时又向朝廷上奏另一位宠臣刁协的罪状。司马睿对王敦的行为十分愤怒，于是决意与他决战，要亲率六军与王敦对抗，并命令刘隗和戴渊回建康准备防卫王敦的进攻，又下令：不管是谁，只要斩杀王敦就可被封为五千户侯。
在朝中任光禄勋的王敦兄长王含闻讯赶紧悄悄去找丞相王导，他对王导说：“王敦已经反了，咱们也该考虑一下咱们的退路了。”
王导若无其事地说：“什么退路呢？”
王含说：“王敦造反，司马睿对王敦无可奈何，可是对咱这些在都城的同族同宗，扔一句话就能灭门啊！当今之计，咱们应该去投靠王敦，即便不找王敦，也该离开这里，躲藏起来。以免灭门之灾。”
王导摇了摇头，说：“我哪里也不去。”
王含说：“你功劳再大，当皇帝的不信任你，把你架空这还是轻的。如果刘隗、刁协在司马睿耳朵边儿加把柴禾，司马睿的火气大起来，就会要了你的命。还是赶紧逃走吧！世界上没卖后悔药的。”
王导看也不看他，一直保持沉默。
王含见王导意志坚定，便说了一声“我走了啊。”自己偷偷乘船投奔了王敦。
王敦在芜湖驻扎下来，是为了等候梁州刺史甘卓——本来说好同他一同进攻的。
王敦并没等来甘卓的大军，等来的是甘卓的参军孙双。
王敦张口就责问孙双：“甘卓怎么搞的啊？说好了一同进军，怎么等到现在又没动静了呢？”
孙双说：“甘将军派我来是让我转告大将军，还是算了吧。他不想跟朝廷对着干。也让我劝你赶快悬崖勒马吧。”
王敦说道：“开弓没有回头箭！你回去告诉老甘，让他马上带兵前来，共同举事。事成之后，我一定把他封为公爵。”
孙双说：“那我回去看看他是啥意思吧。”然后就回去了。
王敦也想得到湘州刺史司马承的支持，写信告诉司马承，让他担任军司，共举大事。但是被司马承严词拒绝了。
王敦左思右想，感觉自己若是起兵继续前进，虽然没有了祖逖那样的强势对手，但是背后有甘卓这样的老将，也可能会是自己的心腹之患啊。他见许诺给甘卓公爵之职，甘卓仍然犹豫不决，按兵不动，便让人叫来参军乐道融。
王敦对乐道融说：“你前往襄阳跑一趟，一定要设法说服甘卓，让他跟咱的大军共同起事我才能放心。”
乐道融应了一声就走了。
再说甘卓，这个人本来就是个犹犹豫豫，首施两端的大老头子。他对王敦的反叛行为一会儿赞成，一会儿反对。
开始王敦邀请他共同起事，他同意了。结果没几天就后悔了，就派参军孙双去劝说王敦不要起事。结果王敦让孙双告诉他共同起兵之后，给他个公爵，他又感觉那样挺好的，便又想跟王敦前去会师。
不料这时候湘州刺史司马承派主簿邓骞来劝甘卓反对王敦，支持朝廷。又让这个老头子犹豫起来。虽然邓骞多番规劝，但甘卓仍然不能决定立场。
这个时候王敦的参军乐道融来到了。谁也没想到的是，这个执行王敦任务的“使者”却是王敦的反对者。乐道融愤恨王敦目无君上，图谋夺位的行为，于是他背叛王敦，反而劝说甘卓与他合作，袭击王敦的根据地武昌。
甘卓听后终于有了主意，做出了决定：“命令参军司马赞派人通知巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该，王敦叛逆，命令他们率兵讨伐；命令孙双负责到台城上报，并联络司马承和广州刺史陶侃，正式讨伐王敦。我将自领中军起兵向武昌进攻。”
甘卓宣布进攻武昌后，武昌百姓都大惊逃散，而朝廷接到甘卓反王敦的上奏后都十分高兴，并任命甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆梁二州诸军事，荆州牧。
王敦派南蛮校尉魏义率军二万进攻湘州治所长沙，因长沙城城池不稳固而又缺乏军需储备，众人都十分恐惧，有人劝司马承放弃此城投靠陶侃或退守零陵或桂阳，但司马承坚持要婴城固守。甘卓写信给长沙城的司马承，建议采用围魏救赵的计策，由甘卓出兵沔口断绝王敦归路，借以解除长沙之围。但司马承劝他直接攻击王敦。
又赶巧了——这个时候，王敦也派人来跟甘卓求和，来的人是甘卓的弟弟甘昂。甘卓的老毛病又犯了——犹豫起来没完没了，在猪口驻军停滞不前，并且一直停了数十日静观其变。
王敦抓住战机，一直猛攻向前。
公元322年二月，被召还建康防守的刘隗回京时受到百官在道上欢迎。刘隗一身戎装，端坐在马上，意气洋洋，镇定自若。
刘隗入宫后与刁协要求司马睿因王敦叛乱应尽快诛灭琅琊王氏，但遭到司马睿拒绝。于是刘隗、刁协心生畏惧，他们心里清楚：司马睿不杀琅琊王氏，显然是为皇室留了一条后路，也充分说明司马睿铲除王敦叛乱的决心并不彻底。但是王敦打出的旗号是“清君侧”，并且指明了就是来杀刘隗、刁协的，不管这理由是真是假，你说刘隗、刁协在此情况下，能不倒吸一口凉气吗？
王导为代表的琅琊王氏，当然不是傻子。在丞相王导亲自带领下，宗族子弟二十多人连续多日到皇宫门前请罪。
武城侯周凯正好进攻面圣，遇见王导。本来周凯就跟王导、王敦关系不错，所以王导就对周凯说：“我这一家老少百十口子，可就全托付给您了！”
周凯一句话也没说，径直走了过去。
周凯进宫后，交上自己的奏折，向司马睿奏道：“王敦虽然作乱，但是跟王导没有关系。现在王敦造反，臣恳求陛下不能连累无辜，不要牵扯到整个琅琊王氏，现在王导带领王氏子弟跪在宫门口好几天了，臣以为不应该让王导他们战战兢兢跪在宫门外这么长时间……”
司马睿说：“好吧，朕答应你就是了。”
周凯高兴地说：“圣上英明。”
等周凯走出宫门的时候，王导还带领着王氏弟子跪在宫门口。
王导怯生生地问道：“皇上怎么说的呢？您帮我们一家子求情了吗？皇上治不治我们的罪呢？”
周凯大概是想学习雷锋做好事，当无名英雄。便故意卖了个关子：“今年把乱臣贼子剿灭了，一定能够拿到斗大的金印挂在胳膊肘上。”
王导一听：这是什么话啊？着三不着两的——看来他周凯不给我王导帮这个忙啊！
你说你周凯也真是的，人家一家子，都心急火燎地期盼救星呢，这个火烧眉毛的关键时刻，你却跟他们玩深沉，他们心里能不记恨你吗？
过了半天，皇帝下令了：“王敦造反，跟没参与叛乱的琅琊王氏无关。”让跪着请罪的王氏一族平安回家，不必担心受到连累。王导这才放下心来。
皇帝司马睿下令：“任命王导担任前锋大都督，戴渊任骠骑将军，周札为右将军、都督石头诸军事。”皇帝还命令王导、王敦的堂弟王廙（yi）去劝说王敦，但王敦不听，甚至留下王廙自行任用。
王敦一路没费多大劲儿，就打到了建康外围。
见王敦逼近都城，司马睿命令刘隗守金城，周札守石头城。司马睿亲自领军在城郊准备迎战。
王敦兵临石头城，打算进攻金城，打击刘隗。
部将杜弘对王敦说道：“听说刘隗训练了不少的敢死队员，所以我认为刘隗防守的金城不易攻克。我建议先攻石头城。因为周札对士兵少有恩德，大伙儿都不服他，这样石头城可能比较易于攻克，而石头城一旦被击破，刘隗就会退走。”