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关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。
曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。
七月曹操率大军亲征关中，大败关中联军，马超等因之欲割地求和，曹操不允。
九月，马、韩等再次请求割地，并送任子以求和，曹操采纳贾诩的建议，伪许之，并再次大败韩、马军。
韩遂、马超败走凉州，杨秋则逃回安定，曹军阵斩成宜和李堪等叛将，关中自此平定。
十月曹操进军安定杨秋投降，曹操率军撤回，命夏侯渊督众将继续西征，在两年内，逐马超、破韩遂、灭宋建、横扫羌、氐，虎步关右，凉州地区基本平定。
建安十七年汉献帝准许曹操，参拜不名、剑履上殿如汉丞相萧何故事。
建安十八年曹操起兵号称四十万亲自南征孙权，次年正月曹军进至濡须口，攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。
孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。
两军相持月余，曹操的水军作战失利。
由于春雨瓢泼、江水上涨，曹操见难以取胜，遂撤军北还。
同年五月汉献帝册封曹操为魏公，加九锡、建魏国，定国都于邺城。
魏国拥有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大将军等百官。
建安二十年三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，若无汉中，则无蜀矣，刘备必然要攻取汉中。
于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。
五月攻克河池，斩氐王窦茂，七月曹操大军进至阳平关。
张鲁听说阳平关失守、逃往巴中，曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝，十一月张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。
建安二十三年，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹军多次击退刘备军猛烈攻势。
七月曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。
同时边塞硝烟再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破乌桓鲜卑联军。
建安二十一年四月，汉献帝册封曹操为魏王，邑三万户，位在诸侯王上。
奏事不称臣，受诏不拜，以天子旒冕、车服、旌旗、礼乐郊祀天地，出入得称警跸，宗庙、祖、腊皆如汉制，国都邺城。
连王子都皆为列侯，名义上还为汉臣实际上已是皇帝。
建安二十二年春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
建安二十二年冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十有二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，曹操以五官中郎将曹丕为魏太子。
建安二十四年正月，刘备自阳平关南渡沔水，依山而进，驻军于定军山，夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹军大败。
之后曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
建安二十四年，曹操刚刚从汉中撤出长安。孙权又在围攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。