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杨佺期也是弘农杨氏的代表人物之一，弘农华阴人，东晋将领，梁州刺史杨亮的儿子。
他沉毅果敢，个性勇猛。进入军府任职，多次打退前秦进攻，历任河南、新野、堂邑三郡太守，因病去职。
起任荆州殷仲堪的司马、南郡相，累迁龙骧将军、雍州刺史，支持王恭讨伐王国宝，联合荆州刺史殷仲堪对抗桓玄，可惜最后兵败被杀。
杨佺期是东汉太尉杨震的后代，其曾祖父杨准官至太常，从杨震到杨准，七代都有名望德行，祖父杨林，从小有才能名望，遭逢动乱死于胡人之手。
父亲杨亮，年轻时效命于北方外族政权，后来才南下投奔东晋，最终死于梁州刺史的任上，以节操和才干知名。
杨佺期沉毅果敢勇猛，而其兄杨广及弟杨思平等都强悍粗暴。自认为继承先人的仕籍，江南没人比得上自己，有人用他们的门第和王殉相比，他们还恼恨不满。
而当时人因他们过江时间晚，婚姻仕宦错过了时机已于门第不合，常排斥抑制他们，杨佺期常激愤咬牙切齿，想要凭借时机显示自己的才能志向。
杨佺期年轻时在军府中任职，咸康年间率众屯于成固，前秦天王苻坚部将潘猛拒守康回垒，杨佺期将其击退，潘猛手下的人全部投降，杨佺期因功被任命为广威将军、河南太守，戍守洛阳。
苻坚部将窦冲率军在皇天坞攻击平阳太守张元熙，杨佺期又击退窦冲，杨佺期从湖城进入潼关，屡战屡胜，斩获敌人数以千计，降虏九百多家，归还洛阳，进号为龙骧将军。
后因病改任新野太守，兼任建威司马，又升任堂邑太守，督石头军事，因病去职，荆州刺史殷仲堪推举他为司马，代替江绩担任南郡相。
隆安元年殷仲堪与桓玄举兵响应王恭、庾楷，殷仲堪素来没有军事才能，军中之事全都交给杨佺期兄弟，率五千人为前锋，与桓玄先后而下。
到达石头城，王恭已死，庾楷失败，朝廷不了解桓玄军中的情况，就以杨佺期代替郗恢为都督梁、雍、秦三州诸军事，雍州刺史。
殷仲堪、桓玄都有迁升调动，杨佺期于是都回寻阳，与他们结盟不奉诏，不久朝廷恢复殷仲堪原职，于是各自回镇所。
当初桓玄没有奉诏，想自己担任雍州刺史，让郗恢担任广州刺史，郗恢害怕桓玄前来，问手下众人，都说如果是杨佺期来，谁不同心合力抵挡他，如果是桓玄来，恐怕难与他为敌。
直到后来才知道是杨佺期来代替自己，就与南阳太守闾丘羡合谋举兵拒守，杨佺期担心事情不成，就放出风声说桓玄入沔，而杨佺期做前驱。
郗恢手下人相信了，不再有斗志，军队涣散请求投降，杨佺期入府斩了阎丘羡，放逐郗恢回京都，抚慰将士，救济百姓，修缮城池，选练士卒，很得人心。
杨佺期、殷仲堪与桓玄素来不和睦，杨佺期多次要进攻桓玄，殷仲堪总是制止他。
桓玄因此报告朝廷，请求扩大他统辖的地盘，朝廷也想促成他们之间的嫌隙，所以任桓伟为南蛮校尉。