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适逢行荆州府事的宗室萧颖胄拥立南康王萧宝融举兵，萧衍于是与其联合，共同征伐东昏侯。
之后，萧宝融在江陵即位，即齐和帝，最后萧衍领兵到达了建康城下，和守军激战，攻下了外城，将齐宫城团团围住。
在国难之际，齐内部仍有奸臣进谗言，说事到如此完全是文武大臣的过错，怂恿萧宝卷大开杀戒。
这使征虏将军王珍国异常愤恨，暗中派心腹给萧衍送去一个明镜，表示心迹，王珍国和其他大臣，带兵夜入皇宫，杀死在国难当头还在醉生梦死、歌舞不断的萧宝卷。
然后将他的头颅送出，献给萧衍。萧衍在攻占首都建康后，派兵四处征讨，各地的官员纷纷投降归顺。
这次萧衍拥戴萧宝融，消灭了东昏侯，立下了赫赫战功，他也因此升任大司马，掌管中外军国大事，还享有剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名的殊荣。
萧衍虽然大权在握，也想废萧宝融自己做皇帝，但他并没有急于求成，而是静待时机，原来的好友沈约知道他的心事，于是委婉地向他提起此事，第一次时萧衍装糊涂，推辞过去了。
第二次提起时，萧衍犹豫片刻，说了句让我想想再说吧，后来就答应了。
沈约又告知了范云，两人都同意拥立萧衍做皇帝，萧衍知道后，很高兴。在他们谋划的过程中，萧衍竟然贪恋起原来宫中的两个美女来，把头等大事忘到了脑后。
范云知道后很着急，又找到萧衍，说明利害，这才使萧衍下决心灭掉齐，免得夜长梦多。
范云和沈约写信给萧宝融的中领军夏侯祥，要他逼迫萧宝融禅让帝位给萧衍，同时萧衍的弟弟、荆州刺史也让人传播民谣行中水，为天子，利用人们的迷信观念为萧衍称帝大造舆论。
等萧宝融的禅让诏书送到后，萧衍又假装谦让，于是范云带领众臣一百一十七人，再次上书称臣，请求萧衍早日登基称帝。
太史令也陈述天文符谶，证明他称帝合乎天意，萧衍这才装着勉强接受众人的请求，在中兴二年四月初八，正式在都城的南郊祭告天地，登坛接受百官跪拜朝贺，建立梁朝。
随后萧衍派人给萧宝融送去生金，逼其吞金自尽。萧宝融死后，萧衍说他暴病而死，谥为和帝，又按照皇帝的规格举行丧礼，将他葬在恭安陵。
萧衍称帝之后，初期的政绩是非常显著的。他吸取了齐灭亡的教训，自己很勤于政务，而且不分春夏秋冬，总是五更天起床，批改公文奏章，在冬天把手都冻裂了。
他为了广泛地纳谏，听取众人意见，最大限度地用好人才，下令在门前设立两个盒子，一个是谤木函，一个是肺石函。
如果功臣和有才之人，没有因功受到赏赐和提拔，或者良才没有被使用，都可以往肺石函里投书信。
如果是一般的百姓，想要给国家提什么批评或建议，可以往谤木函里投书。
萧衍的节俭也是出了名的，史书上说他一冠三年，一被二年，他不讲究吃穿，衣服可以是洗过好几次的，吃饭也是蔬菜和豆类，而且每天只吃一顿饭，太忙的时候，就喝点粥充饥。