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诸葛瑾少时曾游览洛阳，又博览《诗经》、《尚书》、《左氏春秋》。生母去世得早，诸葛瑾在守孝期间一切合乎礼节，侍奉继母恭敬谨慎，甚得人望。
建安五年，诸葛瑾因中原战乱而避乱江东。孙权的姊婿曲阿弘咨遇见诸葛瑾，对其才华感到惊奇，向孙权推荐，与鲁肃等一起为宾待。
诸葛瑾与步骘、严畯关系亲密。建安六年三人一起游历吴中各地，逐渐声名显赫，齐名被称为当世的英杰俊才，诸葛瑾其后又担任过海盐县长。后为孙权长史，转中司马。
功勋卓著
三国志11的诸葛瑾
三国志11的诸葛瑾
建安二十年，孙权遣诸葛瑾使蜀通好刘备，与其弟诸葛亮在公馆见面，未谈私事。最后双方以分界结束。
诸葛瑾同孙权无论谈话、劝谏，从不急迫直言，只是稍微表示出自己的倾向，大略道出自己的意图，点到为止。如有与孙权心意不合时，他便放弃正在进行的内容而转向其他的话题，渐渐地再借其他事情从头开始，以对同类事情的看法求得孙权的赞同，于是孙权的思想也往往得到开通。吴郡太守朱治，是举荐孙权为孝廉的将领，孙权曾对他有怨望的地方，只因平时对他很敬重，难于亲自启齿责备他，故而心内忿怨无法排解。
诸葛瑾揣摩到其中的缘故，又不敢公开明白地说出口。于是自求用孙权的意思来自问，这样他就在孙权面前写信，广泛地阐明事物的常理，借题用自己的思想迂回地推测分析孙权的内心活动。写完后，他将信呈交孙权，孙权看后很高兴，笑着说：“我的疙瘩让你给解开了。颜渊之德，是要人更为亲爱，难道就是这个意思吧！”孙权又责备过校尉殷模，所定罪名令人难料。很多大臣为殷模求情，孙权更加愤怒，与求情人们反复论争，只有诸葛瑾默不作声。孙权说：“子瑜怎么不说话？”诸葛瑾离开座席说：“臣下与殷模等因遭受故土沦陷，生灵灭绝。离弃祖坟，携老带幼，披荆斩棘，前来归顺圣明的教化，在流亡贱人中，蒙主公生身养命之福，不能自我互相督责砥砺，以报答万分之一的恩德，致使殷模辜负圣上的恩惠，自我陷入罪恶之中。为臣认罪尚来不及，确实不敢说什么。”孙权听后很为伤感，于是说：“我特为您而赦免他。”
建安二十四年，跟从吕蒙讨关羽，封宣城侯，以绥南将军代吕蒙领南郡太守，驻守公安。
直方敢谏
诸葛瑾画像
诸葛瑾画像
黄初二年，刘备东伐吴，孙权求和，诸葛瑾给刘备写信道：“陛下老远来至白帝，恐怕是因为吴王侵取荆州，危害关羽，怨念颇深。不应该讲和，您这是小人物之心，不肯着眼于大处。我试着为陛下论其轻重和其大小。陛下若抑威损忿，可以马上决定下来，不用再咨询各位将领。陛下和关羽之亲密和诸汉先帝如何相比？荆州大小与海内各州又如何相比？这些仇恨，谁当先后？如果仔细思考，不是很简单的事吗。”
黄初三年，孙权受封吴王，封诸葛瑾左将军、督公安，假节，封宛陵侯。同年曹真、夏侯尚等围朱然于江陵，诸葛瑾派兵救援，渡江时被夏侯尚火烧船只，水陆同时进攻所击退。潘璋未知前来救援，而魏兵日渡不绝，并说：“魏势始盛，江水又浅，未可与战。”便将所领，到魏上流五十里，伐苇数百万束，缚作大筏，欲顺流放火，烧败浮桥。作筏适毕，伺水长当下，夏侯尚、曹真等退走；虽无大功，也用保全师顺利入境为功。
虞翻因为狂放直率而被流放，只有诸葛瑾多次替他说情。虞翻在给亲友的信中说：“诸葛瑾敦仁厚义，效法上天救活生灵，近来承蒙他仗义执言，为我保全名分，无奈我积怨过多犯罪过深，深为陛下所忌恨，虽有祁奚之类的人相救，而我却无羊舌氏那样的德行，解救是没有什么希望了。”
诸葛瑾仪表堂堂又温文大方，当时的人们都佩服他的高雅气质。孙权也对他甚为看重，每有大事就要征询他的意见。
数攻襄阳
黄武五年，孙权得知曹丕去世后，于八月出兵攻魏。命吴左将军诸葛瑾部兵分两路进攻襄阳，亲自率军进攻江夏郡。孙权一路为魏军所败，遂撤兵而走。而诸葛瑾则被司马懿击败，并斩杀吴将张霸，斩首千余级。十二月，升任骠骑将军。
黄龙元年，孙权称帝，封诸葛瑾为大将军、左都护，领豫州牧。
三国志12中的诸葛瑾
三国志12中的诸葛瑾
嘉禾五年，大帝北征，派右都督陆逊与中司马诸葛瑾攻襄阳。陆逊派亲戚韩扁怀揣奏疏上报朝廷，返回途中，在途中遇到魏军，魏军抓获了韩扁。诸葛瑾听后，十分恐慌，写信给陆逊说：“大驾已还，敌人得到韩扁，将我们的虚实全部打听清楚了。而且河水快干了，最好是赶快离去。”陆逊接报后并未作答复，却催促人种葑豆，与众将领下棋射箭游戏，一如平常。诸葛瑾知道后说：“陆伯言足智多谋，他这样做一定自有考虑。”于是亲自来见陆逊。陆逊说：“魏军知道大驾已还，再不用为此筹谋，便专心对付我们。如今魏军已经守卫了要害之处，兵将已经出动，我们自己应当首先镇定自如以稳住部队，然后再巧施计谋，退出此地。如果今天就向魏军表明我们要走，魏军会以为我们害怕了，必然会来威逼我们，那就是必败之势了。”于是二人秘密定计，令诸葛瑾坐镇舟船，陆逊率领全部兵马向襄阳进发。魏军素来忌惮陆逊，见陆逊要攻襄阳，立即退回城中。诸葛瑾便引船而出，陆逊慢慢整顿好队伍，大张旗鼓地走上船。魏军不知究竟，反而不敢追击，于是陆逊全军安然退出。
朝政风波
嘉禾七年，弄政大臣吕壹遭到处死。先前，诸葛瑾、吕岱、朱然、步骘自以为武官，未有干涉吕壹一事。吕壹死后，孙权派遣中书郎袁礼斥责四人，指自己与四人恩犹骨肉，荣福喜戚，相与共之，自己政治上出错，理应上奏劝告，不应置身事外。
赤乌四年四月，孙权分兵四路攻魏：卫将军全琮率军数万出淮南决芍陂之水，威北将军诸葛恪攻六安，前将军朱然攻樊城，大将军诸葛瑾攻祖中。五月，全琮入侵芍陂，朱然、孙伦围攻樊城，诸葛瑾、步骘侵掠柤中，司马懿自请出兵往讨。