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洪承畴真是为吴三桂鞠躬尽瘁，死而后已了。
吴三桂自昆明起兵北上后，洪承畴便以留守大学士、云贵总督的身份主持云贵二省事务。在云南巡抚林天擎、贵州巡抚张国柱的协助配合下，云贵地区社会秩序渐趋稳定，生产开始恢复。
洪承畴又以永历帝朱由榔的名义广招云贵境内潜藏、归隐的前明官员，分别予以任用，对曾参与过那嵩父子造反的土司也既往不咎，各给官拉拢，又命各地驻军招揽流民，开垦荒地，对贫苦百姓免除赋税，除此之外，还收容归返了数万当日昆明大乱时随朱由榔西逃的昆明百姓。在洪的大力整治下，仅云南一省，数月间就清户增丁十三万之多。
洪承畴命贵州巡抚张国柱集中官兵修缮贵阳至云南官道，沿途多设驿站，令得云贵交通大便。军事上，张国柱撤回了湘黔边境的清军，并派使向太平军示好。桂黔边境，除独龙堡等军事要镇驻有吴军精兵外，其余各堡多数放弃，洪承畴以此举向太平军表明吴军方针是北上，而非与太平军相争。
除此之外，洪承畴又以永历帝命令委任王绪为滇南宣抚使，派人赴缅甸境内招揽流散明军，老弱者择地屯垦安置，精壮者充选入营。又大力打击土匪马祸，民者十户编保，十保编甲，一甲置官吏，种种措施之下，云贵治安大好。
对原孙可望麾下大西军既未降清又未降李定国的各部，洪承畴也是大力拉拢，原孙可望谋士，竭力劝孙可望称帝的方于宣、兵部尚书任撰等人都被洪承畴招揽，这使得一万多散落在贵州山林地区坚持抗清的驾前军纷纷从林中走出，接受吴军改编。洪承畴将他们编为两营兵，一营为“忠勇”、一营为“义勇”，忠勇驻贵州，义勇开往重庆。
洪承畴又以贵阳原孙可望“国主府”为永历皇帝行在，设内阁，置六部。吴三桂尚在贵阳时意要洪承畴出任内阁首辅，洪却坚辞不就，只要吴三桂以永历名义召回在夔东的文安之，以文为首辅。吴三桂问其为何不肯就首辅，洪道出心声，曰“心亏，名亏”。
洪的这个理由显然不能让吴三桂信服，倘洪承畴心亏名亏，他吴三桂岂不是处处都亏。最后，洪承畴坦言他已年老，此生不复其他追求，但求能为长伯之萧何，死亦无憾。（作者注：长伯，吴三桂字）
吴三桂领军入川入陕后，洪承畴一边治理云贵，一边殚精竭虑为吴军筹措粮草。云贵本就贫瘠之地，当年孙可望治云贵，年年大熟，遂有力支撑了大西军出滇抗清，但经清军南下一路屠戮摧残，不仅民众十不存二三，田地也荒废得厉害。
吴军本为清军，南下之初军粮乃是清廷集举国之力从东南调运而来，太平军攻入湖广，一下切断了西南清军粮草，再加上南都沦陷，遂使吴三桂有动摇心理。尔今吴三桂举起反清复明旗号，麾下近二十万众，单靠原先军粮积储和云贵不多的粮草收入，自是难以支撑大军作战。这也是为何吴三桂迟迟不愿反正的原因，他担心一旦举兵，粮草无法支撑他打入汉中，夺取陕西。
洪承畴知这学生性犹豫，毅然相劝其举兵，直言多尼入川尽失人心，吴军一旦入川攻陕，沿途清军必不敢相抗。蜀道固难，但今时今日，于吴军却是平坦大道。
洪承畴劝，方于琛（字献廷，原明朝礼部尚书方一藻之子）胡于宣（字守亮，吴三桂最早谋士）都来相劝，在他们的苦劝之下，吴三桂才难得果断，遂派兵北上夺占贵阳，继而又以夏国相和马宝领军入川。结果正如洪承畴所言，吴军入川，四川巡抚高民瞻便率部来投，吴军不费一兵一卒便取重庆、成都，又以迅雷不及掩耳之势下保宁，夺汉中，进西安。
吴三桂还在进军西安的路上时，洪承畴就病倒了。病倒前，洪承畴正在给滇南宣抚使王绪写信，信中要王绪要严密注视李定国部去向，关卡要地兵马不能轻撤，来往人员也要严加盘查，断不能使李国定部复逼云南边境，更不能使李定国的人潜入云贵。